冷凍干燥機冷凍干燥過程中常見問題和解決方法

理想的凍干針劑外觀應(yīng)是飽滿、潔白、細(xì)膩、疏松多孔的固體。在具體的大規(guī)模生產(chǎn)中，由于工藝技術(shù)參數(shù)復(fù)雜，設(shè)備的操作在一定范圍內(nèi)有靈活性，因而得到的針劑外觀常常不盡如人意，往往會出現(xiàn)起泡、分層、表面不平整和變色等情況，從而造成極大的經(jīng)濟損失。下面我們來分析一下問題產(chǎn)生的原因以及解決方法。

一、色差的概念：是指藥品凍干后同一瓶或同一批產(chǎn)品的顏色產(chǎn)生不一致的現(xiàn)象。

二、色差產(chǎn)生原因及解決方案：

1、色差可能是由于藥物本身帶有顏色或冷凍后產(chǎn)生的顏色，如果存在中間部分顏色加深，可以通過調(diào)整冷凍干燥曲線，結(jié)合摻氣，打開制品水分通道，這樣可以很好地改善凍干制品的色差。

2、有些藥物在冷凍時隨著溫度的降低產(chǎn)生顏色的變化而形成的一種物理現(xiàn)象，制品的溫度預(yù)凍得越低越容易產(chǎn)生色差；采用準(zhǔn)確的方法測定制品的共晶點溫度，但是有許多凍干制品由于呈非晶體狀（如加入一定比例的緩沖鹽、蔗糖等二糖類），但凝固開始后，還需要不斷降低溫度才能繼續(xù)凝固，對于這樣的制品應(yīng)該以樣品凍結(jié)的溫度為準(zhǔn)（坍塌溫度），設(shè)定制品預(yù)凍的保溫溫度為坍塌溫度基礎(chǔ)上降低5~10℃。

3、制品中的水分偏高或水分在制品中分布不均勻。解決辦法是采用慢凍且制品溫度不宜降低得太低，以低于共晶點溫度10℃為準(zhǔn)，升溫升華的方式采用均勻升溫升華的方式，不建議采用臺階升溫升華的方式，當(dāng)然，也可以對處方進行調(diào)整，增加骨架劑用量。

三、 樣品凍干過程熔融產(chǎn)生解決辦法：

    改變凍干曲線，增加供熱量，使水分在一次升華階段基本干燥完成，注意真空度的控制和冷阱能達到的水平；或者在原凍干曲線基礎(chǔ)上延長解析干燥的時間，進一步降低制品的水分；可能是處方中含有比較高比例的無機鹽、明膠等，明顯降低了共晶點，一次升華溫度太高，導(dǎo)致制品熔融。

四、分層的概念：上下部不均一，上松下緊，上半部分很疏松，幾乎不含水，下半部分比較致密，可能含水量較大。

五、分層產(chǎn)生原因及解決方案：

1、藥物的溶解度小，灌裝后的藥液由于放置太久，或因為藥液在溫度下降時會析出，并產(chǎn)生沉淀所致，可以通過加快冷凍速度或者降低溶質(zhì)含量達到要求。

2、采用臺階法升華方式，升華溫度（如果有摻氣，或摻氣方式）不當(dāng)，溫度跳躍太大，尤其是第一階段大部分水還沒有去除的條件下。解決方式是，第一次升華溫度：一般我們設(shè)定一次干燥溫度與時間的方式。一次干燥溫度與時間具有相關(guān)性，達到的目的是為了使凍干制品95%左右的水分全部升華，我們會標(biāo)識1.5倍灌裝體積的水樣，當(dāng)1.5倍灌裝體積的水樣升華后，就可以判斷一次干燥已經(jīng)完成，進入二次解析干燥階段。

3、可能是由于壓縮機或真空泵在冷凍干燥過程中，儀器性能變差，表現(xiàn)為真空度不能下降的很理想，冷阱溫度不是很低（一般在冷凍干燥過程中冷阱溫度應(yīng)該低于-65℃）；解決方法是立即查找原因，對凍干機進行維修保養(yǎng)，更換關(guān)鍵部件，使其性能達到正常化。